АКТЕМРА
Вспомогательные вещества: полисорбат 80 - 0.5 мг, сахароза - 50 мг, натрия гидрофосфата додекагидрат - q.s. натрия дигидрофосфата дигидрат - q.s. вода д/и - q.s.
20 мл - флаконы бесцветного стекла (1) - пачки картонные.
20 мл - флаконы бесцветного стекла (4) - пачки картонные.
ИНСТРУКЦИЯ ПО ПРИМЕНЕНИЮ ДЛЯ СПЕЦИАЛИСТА.
Описание препарата утверждено компанией-производителем в 2013 г.
Тоцилизумаб - рекомбинантное гуманизированное моноклональное антитело к человеческому рецептору интерлейкина-6 (ИЛ-6) из подкласса иммуноглобулинов IgG1. Тоцилизумаб селективно связывается и подавляет как растворимые, так и мембранные рецепторы ИЛ-6 (sIL-6R и mIL-6R). ИЛ-6 является многофункциональным цитокином, вырабатываемым различными типами клеток, и участвует в паракринной регуляции, системных физиологических и патологических процессах, таких как стимуляция секреции Ig, активация Т-клеток, стимуляция выработки белков острой фазы в печени и стимуляция гемопоэза. ИЛ-6 вовлечен в патогенез различных заболеваний, в т.ч. воспалительных заболеваний, остеопороза и новообразований.
Нельзя исключить вероятность отрицательного воздействия тоцилизумаба на противоопухолевую и противоинфекционную защиту организма. Не известна роль ингибирования рецептора ИЛ-6 в развитии опухолей.
Клиническая эффективность при ревматоидном артрите
Эффективность тоцилизумаба как в монотерапии, так и в комбинации с метотрексатом или базисными противовоспалительными препаратами (БПВП), в отношении уменьшения субъективных и объективных признаков ревматоидного артрита оценивалась в 5 рандомизированных, двойных слепых, многоцентровых клинических исследованиях. Во всех исследованиях через 6 месяцев ответы АКР 20, 50 и 70 (по критериям Американской Коллегии Ревматологов, АКР) отмечались чаще при терапии тоцилизумабом в дозе 8 мг/кг, чем при терапии БПВП. Эффективность не зависела от наличия или отсутствия ревматоидного фактора, возраста, пола, расовой принадлежности, числа предшествующих курсов лечения или стадии заболевания. Ответ на терапию возникал быстро (уже на второй неделе), в дальнейшем усиливался и сохранялся более 3 лет в продолжающихся открытых расширенных исследованиях.
У пациентов, получавших тоцилизумаб в дозе 8 мг/кг, существенно снижался индекс активности заболевания по шкале DAS28 по сравнению с пациентами, получавшими плацебо + БПВП. Число пациентов, достигших клинической ремиссии (DAS28<2.6) на 24 неделе, было значительно больше в группе терапии тоцилизумабом (28-34%) по сравнению с контрольной группой (1-12%). К 52 неделе терапии число пациентов, достигших DAS28<2.6, увеличивается до 47% по сравнению с 33% на 24 неделе терапии.
Хороший или удовлетворительный ответ по критериям EULAR отмечался у значительно большего числа пациентов, получавших тоцилизумаб, чем получавших плацебо + БПВП.
Через 2 года терапии тоцилизумабом/метотрексатом у 14% пациентов наблюдался значительный клинический ответ (АКР70 сохранялся на протяжении 24 недель и более).
У пациентов с неадекватным ответом на лечение метотрексатом проводилась рентгенологическая оценка торможения деструкции суставов.
У 83% пациентов, получавших терапию тоцилизумабом/метотрексатом в течение года, не зарегистрировано прогрессирования деструкции суставов (изменение суммарного индекса Шарпа равно нулю или менее) по сравнению с 67% пациентов, получавшими плацебо/метотрексат. Данный результат сохранялся на протяжении 2 лет терапии. У 93% пациентов отсутствовало прогрессирование деструкции суставов между 52 и 104 неделями терапии.
Показатели качества жизни
У пациентов, получавших тоцилизумаб в дозе 8 мг/кг (монотерапия или сочетание с БПВП), по сравнению с теми, кто получал метотрексат/БПВП, наблюдалось клинически значимое улучшение функциональной активности (по индексу HAQ-DI), снижение утомляемости (по шкале функциональной оценки терапии хронических заболеваний по показателю утомляемости FACIT-Fatigue), а также улучшение как показателей физического, так и показателей психического здоровья по опроснику SF-36.
Тоцилизумаб в дозе 8 мг/кг как в монотерапии, так и в комбинации с метотрексатом/БПВП, статистически значимо (р<0.0001), приводит к увеличению гемоглобина к 24 неделе. Наибольшее увеличение было отмечено у пациентов с хронической анемией, связанной с ревматоидным артритом. Содержание гемоглобина увеличивалось ко 2 неделе и оставалось в пределах нормы в течение всех 24 недель.
После введения тоцилизумаба происходило быстрое снижение средних значений острофазовых показателей, C-реактивного белка, СОЭ и сывороточного амилоида А, а также снижение числа тромбоцитов в пределах нормальных значений.
Клиническая эффективность при системном ювенильном идиопатическом артрите (сЮИА)
Эффективность тоцилизумаба для лечения активного сЮИА изучалась в 12-недельном рандомизированном, двойном слепом плацебо контролируемом периоде исследования с 2 параллельными группами. Участвовало 112 детей в возрасте от 2 лет (75 детей были рандомизированы в группу тоцилизумаба, а 37 – в группу плацебо). После 12 недели или с момента ухудшения пациенты получали тоцилизумаб в открытом расширенном периоде исследования в дозе из расчета на массу тела.
Первичной конечной точкой была доля пациентов, достигших по крайней мере 30% улучшения по АКР при ЮИА (ответ АКР 30 при ЮИА) при отсутствии лихорадки на 12 неделе. 85% пациентов, получавших тоцилизумаб, и 24.3% пациентов, получавших плацебо, достигли этой конечной точки (р<0.0001). На 12 неделе доля пациентов, достигших ответа АКР 30, 50, 70, 90 при ЮИА, также была больше в группе терапии тоцилизумабом, чем в группе плацебо: 90.7% против 24.3%, 85.3% против 10.8%, 70.7% против 8.1%, 37.3% против 5.4%, соответственно (р<0.0001). Ответ на терапию сохранялся и в открытом расширенном периоде исследования.
У 85% пациентов, имевших исходно лихорадку, через 12 недель терапии тоцилизумбом лихорадка отсутствовала по сравнению с 21% пациентов, получавших плацебо (р<0.0001). Кроме того, у 64% пациентов, имевших сыпь исходно, через 12 недель терапии тоцилизумабом сыпь отсутствовала по сравнению с 11% пациентов, получавших плацебо (р=0.0008).
Наблюдалось значимое снижение интенсивности болевого синдрома в группе терапии тоцилизумабом по сравнению с плацебо на 12 неделе. Скорректированное среднее изменение оценки боли по визуальной аналоговой шкале (ВАШ) после 12 недель терапии тоцилизумабом соответствовало 41 пункту (от 0 до 100 пунктов) по сравнению с 1 пунктом у пациентов, получавших плацебо (р<0.0001). Системные эффекты сохранялись и в продолжающемся открытом расширенном периоде исследования.
Снижение дозы глюкокортикостероидов (ГКС)
У 8 из 31 пациента в группе плацебо и у 48 из 70 пациентов в группе тоцилизумаба, получавших ГКС исходно, наблюдался ответ АКР 70 при ЮИА на 6 или 8 неделе, что позволило снизить дозу ГКС. При этом 24% пациентов в группе тоцилизумба и 3% пациентов в группе плацебо смогли снизить дозу ГКС как минимум на 20% без последующего снижения частоты ответа по критериям АКР 30 при ЮИА или возникновения системных проявлений к 12 неделе (р=0.028). Снижение дозы ГКС продолжилось, при этом 44 пациента не получали ГКС на 44 неделе, и ответы АКР не изменялись.
Показатели качества жизни
На 12 неделе доля пациентов в группе тоцилизумаба, демонстрирующих минимальное клинически значимое улучшение показателя по опроснику CHAQ-DI (определенного как снижение индивидуального общего балла на ?0.13), была значительно выше, чем доля пациентов в группе плацебо – 77% против 19%, соответственно (р<0.0001). Ответы сохранялись и в продолжающемся открытом расширенном периоде исследования.
Исходно у 67% пациентов из группы тоцилизумаба содержание гемоглобина было ниже нормального диапазона. У 80% из этих пациентов на 12 неделе наблюдалось увеличение гемоглобина в пределах нормального диапазона по сравнению с 7% в группе плацебо (р<0.0001). У 88% пациентов из группы тоцилизумаба, имевших исходно сниженное содержание гемоглобина, его уровень увеличился на ?10 г/л к 6 неделе, в группе плацебо частота повышения составила 3% (р<0.0001).
Доля пациентов, имевших исходно тромбоцитоз и у которых на 12 неделе наблюдалось нормальное число тромбоцитов, была выше в группе тоцилизумаба по сравнению с группой плацебо – 90% против 4% (р<0.0001).
После введения тоцилизумаба происходило быстрое снижение средних значений острофазовых показателей: C-реактивного белка, СОЭ и сывороточного амилоида А.
Фармакокинетические параметры тоцилизумаба оценивались с использованием популяционного фармакокинетического анализа данных 1793 больных ревматоидным артритом, получавших инфузию тоцилизумаба (в дозе 4 мг/кг или 8 мг/кг) в течение 1 ч каждые 4 недели на протяжении 24 недель.
Фармакокинетические параметры тоцилизумаба не меняются с течением времени. Более чем дозозависимое увеличение AUC и Cmin отмечается для доз 4 и 8 мг/кг каждые четыре недели. Cmax увеличивается прямо пропорционально увеличению дозы. В равновесном состоянии расчетные AUC и Cmin были в 2.7 и 6.5 раз выше при дозе 8 мг/кг по сравнению с дозой 4 мг/кг, соответственно.
Для тоцилизумаба при применении в дозе 8 мг/кг, каждые 4 недели, характерны следующие показатели: расчетная средняя (± стандартное отклонение) AUC в равновесном состоянии – 35 000±15 500 мкг. ч/мл, Cmin и Cmax – 9.74±10.5 мкг/мл и 183±85.6 мкг/мл, соответственно. Коэффициенты кумуляции для AUC и Cmaх низки: 1.22 и 1.06, соответственно. Коэффициент кумуляции был выше для Cmin (2.35), что ожидалось из-за нелинейного клиренса при низких концентрациях. Равновесное состояние было достигнуто после первого введения и через 8 и 20 недель для Cmax. AUC и Cmin. соответственно.
Показатели AUC, Cmin и Cmax возрастают при увеличении массы тела. При массе тела ?100 кг расчетная средняя (± стандартное отклонение) AUC в равновесном состоянии составила 55 500 ± 14 100 мкг. ч/мл, Cmin и Cmax 19.0 ± 12.0 мкг/мл и 269 ± 57 мкг/мл, соответственно. Поскольку данные показатели превышают средние значения экспозиции в популяции пациентов, не рекомендуется увеличение дозы препарата выше 800 мг на одну инфузию у пациентов с массой тела ?100 кг.
Для тоцилизумаба в дозе 4 мг/кг, каждые 4 недели, характерны следующие показатели: расчетная средняя (± стандартное отклонение) AUC в равновесном состоянии – 13 000±5800 мкг. ч/мл, Cmin и Cmax – 1.49±2.13 мкг/мл и 88.3± 41.4 мкг/мл соответственно. Коэффициенты кумуляции для AUC и Cmaх низки: 1.11 и 1.02 соответственно. Коэффициент кумуляции был выше для Cmin (1.96). Равновесное состояние для Cmax и AUC было достигнуто после первого введения и через 16 недель для Cmin .
Системный ювенильный идиопатический артрит (сЮИА)
Фармакокинетические параметры тоцилизумаба оценивались с использованием популяционного фармакокинетического анализа данных 75 больных с ЮИА, получавших инфузию тоцилизумаба (в дозе 8 мг/кг при массе тела ?30 кг или 12 мг/кг при массе тела <30 кг) каждые 2 недели.
Характерны следующие показатели: расчетная средняя (± стандартное отклонение) AUC2 нед – 32 200±9960 мкг. ч/мл, Cmax и Cmin – 245±57.2 мкг/мл и 57.2±23.3 мкг/мл, соответственно. Коэффициент кумуляции для Cmin (12 нед/2 нед) – 3.2±1.3. Cmin тоцилизумаба стабилизировалась после 12 недели. Расчетные средние показатели экспозиции тоцилизумаба не отличались в группе пациентов с массой тела ?30 кг и в группе пациентов с массой тела <30 кг.
После в/в введения тоцилизумаб претерпевает двухфазное выведение из системного кровотока. У пациентов с ревматоидным артритом Vd в центральной камере составляет 3.5 л, в периферической камере – 2.9 л, а Vd в равновесном состоянии составляет 6.4 л.
У детей с сЮИА Vd в центральной камере составляет 0.94 л, в периферической камере – 1.6 л, а Vd в равновесном состоянии составляет 2.54 л.
Общий клиренс тоцилизумаба зависит от концентрации и представляет собой сумму линейного и нелинейного клиренса. Линейный клиренс составляет 12.5 мл/ч у пациентов с ревматоидным артритом и 7.1 мл/ч - у детей с сЮИА. Нелинейный клиренс, зависящий от концентрации, имеет наибольшее значение при низких концентрациях тоцилизумаба. При более высоких концентрациях тоцилизумаба преобладает линейный клиренс в связи с насыщением пути нелинейного клиренса.
T1/2 зависит от концентрации при ревматоидном артрите. При ревматоидном артрите зависимый от концентрации кажущийся Т1/2 для тоцилизумаба в дозе 4 мг/кг 1 раз в 4 недели составляет до 11 дней, а для тоцилизумаба в дозе 8 мг/кг 1 раз в 4 недели – до 13 дней.
При сЮИА Т1/2 для тоцилизумаба (в дозе 8 мг/кг для детей с массой тела ?30 кг и в дозе 12 мг/кг для детей с массой тела <30 кг) на 12 неделе составляет до 23 дней.
Фармакокинетика в особых клинических случаях
Фармакокинетика тоцилизумаба у пациентов с печеночной недостаточностью не изучалась.
Специальных исследований по изучению фармакокинетики тоцилизумаба у пациентов с почечной недостаточностью не проводилось. У большинства пациентов с ревматоидным артритом, учтенных в популяционном фармакокинетическом анализе, была нормальная функция почек или нарушение функции почек легкой степени тяжести (КК по формуле Кокрофта-Голта < 80 мл/мин и. 50 мл/мин), которое не влияло на фармакокинетику тоцилизумаба. Коррекции дозы тоцилизумаба пациентам с нарушением функции почек легкой степени тяжести не требуется.
Популяционный фармакокинетический анализ у взрослых пациентов с ревматоидным артритом показал, что возраст, пол и раса не влияют на фармакокинетику тоцилизумаба. Соответствующей коррекции дозы тоцилизумаба не требуется.
— ревматоидный артрит со средней или высокой степенью активности у взрослых как в виде монотерапии, так и в комбинации с метотрексатом и/или с другими базисными противовоспалительными препаратами, в т.ч. для торможения рентгенологически доказанной деструкции суставов;
— активный системный ювенильный идиопатический артрит у пациентов в возрасте 2 лет и старше как в виде монотерапии, так и в комбинации с метотрексатом.
Препарат вводят в/в капельно в дозе 8 мг/кг в течение, как минимум, 1 ч, 1 раз в 4 недели.
Препарат Актемра ® разводится врачом или медицинской сестрой до 100 мл стерильным 0.9% раствором натрия хлорида в асептических условиях.
Не рекомендуется увеличение дозы более 800 мг на одну инфузию пациентам с массой тела более 100 кг .
Правила приготовления раствора
1. Рассчитать количество препарата, необходимое для введения пациенту (из расчета 0.4 мл на 1 кг массы тела (0.4 мл/кг)).
2. Из инфузионного флакона (пакета), содержащего 100 мл 0.9% раствора натрия хлорида (раствор должен быть стерильным и апирогенным), в асептических условиях отобрать одноразовым стерильным шприцем количество 0.9% раствора натрия хлорида, равное рассчитанному для введения количеству препарата Актемра ® .
3. Другим одноразовым стерильным шприцем в асептических условиях из флакона с препаратом Актемра ® отобрать рассчитанное количество препарата и ввести его в инфузионный флакон (пакет) с 0.9% раствором натрия хлорида; в результате объем приготовленного раствора должен быть равным 100 мл.
4. Для перемешивания аккуратно перевернуть флакон (пакет) во избежание пенообразования.
Перед введением необходимо осмотреть полученный раствор на предмет отсутствия посторонних частиц или изменения окраски.
Следует вводить только прозрачные или опалесцирующие бесцветные или светло-желтые растворы без видимых посторонних частиц.
Рекомендации по коррекции дозы при изменении лабораторных показателей
Повышение активности печеночных ферментов
Превышение ВГН в >1-3 раза
При необходимости провести коррекцию дозы одновременно назначаемого БПВП.
При устойчивом повышении активности трансаминаз в этом диапазоне снизить дозу препарата Актемра ® до 4 мг/кг или прервать лечение препаратом до нормализации показателей АЛТ или АСТ.
Возобновить лечение препаратом в дозе 4 мг/кг или 8 мг/кг в соответствии с клинической необходимостью.
Превышение ВГН в >3-5 раз
(подтвержденное при повторном исследовании)
Прервать лечение препаратом Актемра ® до снижения показателя до уровня менее чем в 3 раза превышающего ВГН; далее следовать рекомендациям для превышения ВГН в >1-3 раза, как указано выше.
Прекратить лечение препаратом Актемра ® при устойчивом повышении показателя, превышающем ВГН более чем в 3 раза.
Превышение ВГН более чем в 5 раз
Прекратить лечение препаратом Актемра ® .
Низкое абсолютное число нейтрофилов (АЧН)
Значение показателя (число клеток. 10 9 /л)
Дозу не изменять.
Прервать лечение препаратом Актемра ® .
При увеличении показателя до >1. 10 9 /л, возобновить лечение препаратом в дозе 4 мг/кг и увеличить дозу до 8 мг/кг в соответствии с клинической необходимостью.
Прекратить лечение препаратом Актемра ® .
Низкое число тромбоцитов
Значение показателя (число клеток. 10 3 /мкл)
Прервать лечение препаратом Актемра ® .
При увеличении показателя >100. 10 3 /мкл, возобновить лечение препаратом в дозе 4 мг/кг и увеличить дозу до 8 мг/кг в соответствии с клинической необходимостью .
Прекратить лечение препаратом Актемра ® .
Системный ювенильный идиопатический артрит
Препарат вводят в/в капельно в течение, как минимум, 1 ч 1 раз в две недели в дозе 12 мг/кг пациентам с массой тела <30кг ; 8 мг/кг - пациентам с массой тела. 30 кг .
Изменение дозы возможно только в случае стойкого изменения массы тела пациента. Препарат Актемра ® может применяться как в монотерапии, так и в комбинации с метотрексатом.
Препарат Актемра ® разводится врачом или медицинской сестрой стерильным 0.9% раствором натрия хлорида в асептических условиях.
Пациенты с массой тела. 30 кг
1. Рассчитать количество препарата, необходимое для введения пациенту (из расчета 0.4 мл на 1 кг массы тела (0.4 мл/кг)).
2. Из инфузионного флакона (пакета), содержащего 100 мл 0.9% раствора натрия хлорида (раствор должен быть стерильным и апирогенным), в асептических условиях отобрать одноразовым стерильным шприцем количество 0.9% раствора натрия хлорида, равное рассчитанному для введенияколичеству препарата Актемра ® .
3. Другим одноразовым стерильным шприцем в асептических условиях из флакона с препаратом Актемра ® отобрать рассчитанное количество препарата и ввести его в инфузионный флакон (пакет) с 0.9% раствором натрия хлорида; в результате объем приготовленного раствора должен быть равным 100 мл.
4. Для перемешивания аккуратно перевернуть флакон (пакет) во избежание пенообразования.
Пациенты с массой тела < 30 кг
1. Рассчитать количество препарата, необходимое для введения пациенту (из расчета 0.6 мл на 1 кг массы тела (0.6 мл/кг)).
2. Из инфузионного флакона (пакета), содержащего 50 мл 0.9% раствора натрия хлорида (раствор должен быть стерильным и апирогенным), в асептических условиях отобрать одноразовым стерильным шприцем количество 0.9% раствора натрия хлорида, равное рассчитанному для введенияколичеству препарата Актемра ® .
3. Другим одноразовым стерильным шприцем в асептических условиях из флакона с препаратом Актемра ® отобрать рассчитанное количество препарата и ввести его в инфузионный флакон (пакет) с 0.9% раствором натрия хлорида; в результате объем приготовленного раствора должен быть равным 50 мл.
4. Для перемешивания аккуратно перевернуть флакон (пакет) во избежание пенообразования.
Перед введением необходимо осмотреть приготовленный раствор на предмет отсутствия посторонних частиц или изменения окраски.
Следует вводить только прозрачный или опалесцирующий бесцветный или светло-желтый раствор без видимых посторонних частиц.
Рекомендации по коррекции дозы при изменении лабораторных показателей
Снижение дозы препарата Актемра ® не изучалось у пациентов с сЮИА. Перерывы в введении препарата у пациентов с сЮИА в случае возникновения изменений лабораторных показателей рекомендуются в тех же ситуациях, которые перечислены для пациентов с ревматоидным артритом. При необходимости следует изменить дозу одновременно принимаемого метотрексата и/или других сопутствующих препаратов или прекратить их прием, а также сделать перерыв в введении препарата Актемра ® до разъяснения клинической ситуации. У пациентов с сЮИА решение о прекращении терапии препаратом Актемра ® при возникновении изменений в лабораторных показателях должно быть принято в зависимости от индивидуальной клинической ситуации.
Особые группы пациентов
Безопасность и эффективность применения тоцилизумаба у детей не установлены, за исключением системного ювенильного идиопатического артрита (дети до 2 лет не исследовались).
Коррекции дозы у лиц пожилого возраста (65 лет и старше) не требуется.
Коррекции дозы у пациентов спочечной недостаточностью легкой степени тяжести не требуется. Применение тоцилизумаба у пациентов с почечной недостаточностью умеренной и тяжелой степени не изучалось.
Безопасность и эффективность тоцилизумаба у пациентов с печеночной недостаточностью не изучалась.
Правила хранения раствора
Приготовленный инфузионный раствор препарата Актемра ® физически и химически стабилен в 0.9% растворе натрия хлорида в течение 24 ч при температуре 30°С.
С микробиологической точки зрения приготовленный раствор должен быть использован немедленно.
Если препарат не используется сразу, то время и условия хранения приготовленного раствора являются ответственностью пользователя и не должны превышать 24 ч при температуре от 2° до 8°С и только в том случае, если приготовление раствора проводилось в контролируемых и валидируемых асептических условиях.
Инструкция по уничтожению неиспользованного препарата, а также по истечении срока годности
Попадание лекарственных препаратов вместе с отходами в окружающую среду должно быть сведено к минимуму. Не следует утилизировать препарат с помощью сточных вод или вместе с бытовыми отходами. По возможности необходимо использовать специальные системы для утилизации лекарственных препаратов.
Профиль безопасности тоцилизумаба изучался в 5 двойных слепых плацебо контролируемых клинических исследованиях III фазы и в их открытых расширенных периодах.
Вся контролируемаяпопуляция: все пациенты, принимавшие участие в двойном слепом периоде каждого базового исследования, с момента рандомизации до первого изменения режима лечения или при достижении 2 лет. Контролируемый период в 4 исследованиях составил 6 месяцев, в 1 исследовании – до 2 лет. При этом 774 пациента получали тоцилизумаб в дозе 4 мг/кг в комбинации с метотрексатом, 1870 пациентов – в дозе 8 мг в комбинации с метотрексатом/другими БПВП и 288 пациентов – монотерапию тоцилизумабом в дозе 8 мг/кг.
Вся исследуемая популяция: все пациенты, получившие как минимум одну дозу препарата, как в двойном слепом контролируемом периоде исследований, так и в открытом расширенном периоде этих исследований. Из 4009 пациентов 3577 пациентов получали терапию не менее 6 месяцев, 3296 пациентов – не менее 1 года, 2806 пациентов – не менее 2 лет и 1222 пациентов – в течение 3 лет.
Для описания частоты нежелательных реакций используются следующие категории: очень часто (?1/10), часто (?1/100 и <1/10), нечасто (?1/1000 и <1/100).
Приведенные ниже нежелательные реакции перечислены в порядке клинической значимости для пациента.
Таблица 1. Обобщенные данные о нежелательных реакциях, зарегистрированных у больных с ревматоидным артритом, получавших препарат Актемра ® в качестве монотерапии или в комбинации с метотрексатом или другими БПВП (вся контролируемая популяция).
Ниже представлена дополнительная информация по отдельным нежелательным реакциям.
Инфекции: по данным 6-месячных контролируемых исследований частота всех инфекций при введении тоцилизумаба в дозе 8 мг/кг в комбинации с БПВП составила 127 случаев на 100 пациенто-лет в сравнении с 112 случаями на 100 пациенто-лет в группе пациентов, получавших плацебо в комбинации с БПВП.
Во всей исследуемой популяции общая частота инфекций составила 108 случаев на 100 пациенто-лет.
По данным 6-месячных контролируемых клинических исследований частота серьезных инфекций (бактериальных, вирусных и грибковых) в группе пациентов, получавших препарат Актемра ® в дозе 8 мг/кг в комбинации с БПВП, составила 5.3 случая на 100 пациенто-лет в сравнении с 3.9 случаями на 100 пациенто-лет в группе пациентов, получавших плацебо в комбинации с БПВП. При монотерапии препаратом Актемра ® частота серьезных инфекций составила 3.6 случая на 100 пациенто-лет по сравнению с монотерапией метотрексатом (1.5 случаев на 100 пациенто-лет).
Во всей исследуемой популяции общая частота серьезных инфекций составила 4.7 случаев на 100 пациенто-лет.
Регистрировались следующие серьезные инфекционные заболевания: пневмония, флегмона, инфекции, вызванные Herpes zoster, гастроэнтерит, дивертикулит, сепсис, бактериальный артрит, некоторые из них сопровождались фатальным исходом. Сообщались случаи возникновения оппортунистических инфекций.
Перфорации ЖКТ: во время проведения 6-месячных контролируемых исследований в группе пациентов, получавших препарат Актемра ®. общая частота перфораций ЖКТ составила 0.26 случаев на 100 пациенто-лет, а во всей исследуемой популяции - 0.28 случаев на 100 пациенто-лет. Главным образом, случаи перфорации ЖКТ сообщались как осложнения дивертикулита и включали разлитой гнойный перитонит, перфорацию нижних отделов ЖКТ, свищ и абсцесс.
Инфузионные реакции: во время проведения 6-месячных контролируемых исследований нежелательные реакции, связанные с введением препарата (определенные реакции, возникающие во время введения препарата или в течение 24 ч после введения), были выявлены у 6.9% пациентов, получавших 8 мг/кг препарата Актемра ® в комбинации с БПВП, и у 5.1% пациентов, получавших плацебо в комбинации с БПВП. Нежелательными реакциями, которые отмечались во время введения препарата, главным образом были эпизоды повышения АД. Нежелательными реакциями, которые отмечались в течение 24 ч после окончания введения препарата, являлись головная боль и реакции со стороны кожных покровов (сыпь, крапивница). Эти реакции не приводили к ограничению терапии.
Частота анафилаксии (у 6 из 3778 пациентов) была в несколько раз выше у пациентов, получавших препарат в дозе 4 мг/кг, чем у пациентов, получавших препарат в дозе 8 мг/кг. В контролируемых и открытых клинических исследованиях клинически значимые реакции гиперчувствительности, обусловленные введением препарата Актемра ® и потребовавшие прекращения лечения, отмечались у 0.3% пациентов. В основном данные реакции наблюдались в период между 2-й и 5-й инфузией препарата Актемра ® .
Иммуногенность: антитела к тоцилизумабу были выявлены у 1.6% обследованных пациентов (в 6-месячных контролируемых исследованиях). У 5 из них были отмечены клинически значимые реакции гиперчувствительности, что привело к полной отмене лечения. У 1.1% пациентов выявлены нейтрализующие антитела.
Системный ювенильный идиопатический артрит
Профиль безопасности препарата Актемра ® изучался в клиническом исследовании III фазы (двойном слепом плацебо контролируемом рандомизированном периоде и в продолжающемся открытом расширенном периоде).
В основном, нежелательные реакции у пациентов с сЮИА по своему характеру не отличались от таковых, наблюдавшихся у пациентов с ревматоидным артритом.
Инфекции: в 12-недельном контролируемом периоде исследования частота всех инфекций в группе пациентов, получавших терапию тоцилизумабом, составила 344.7 случаев на 100 пациенто-лет в сравнении с 287 случаями на 100 пациенто-лет в группе пациентов, получавших плацебо. В продолжающемся открытом расширенном периоде исследования (часть II) общая частота инфекций оставалась на уровне 306.6 случаев на 100 пациенто-лет.
В 12-недельном контролируемом периоде исследования частота серьезных инфекций в группе пациентов, получавших тоцилизумаб, составила 11.5 случаев на 100 пациенто-лет.
В продолжающемся открытом расширенном периоде исследования частота серьезных инфекций в группе пациентов, получавших тоцилизумаб, оставалась стабильной на уровне 11.3 случаев на 100 пациенто-лет. Зарегистрированные серьезные инфекции не отличались от таковых у пациентов с ревматоидным артритом, за исключением ветряной оспы и среднего отита.
Инфузионные реакции: реакции, связанные с инфузией, у пациентов с сЮИА определялись как любое явление, возникающее во время или в течение 24 ч после инфузии. В 12-недельном контролируемом периоде исследования 4% пациентов, получавших терапию тоцилизумабом, испытали нежелательные явления, возникавшие во время инфузии.
У одного пациента терапия тоцилизумабом была отменена в связи с развитием серьезного жизнеугрожающего ангионевротического отека.
В 12-недельном контролируемом периоде клинического исследования у 16% пациентов, получавших тоцилизумаб, и у 5.4% пациентов, получавших плацебо, возникло нежелательное явление в течение 24 ч после проведения инфузии. У пациентов, получавших тоцилизумаб, нежелательными явлениями были: сыпь, крапивница (серьезное явление), диарея, дискомфорт в эпигастрии, артралгия, головная боль и другие.
У <1% пациентов, получавших тоцилизумаб в контролируемый и открытый периоды клинического исследования, зарегистрирована клинически значимая реакция гиперчувствительности, связанная с терапией и потребовавшая ее отмены.
Иммуногенность: антитела к тоцилизумабу были выявлены у 2 из 112 обследованных пациентов. У одного из них развилась реакция гиперчувствительности, что привело к отмене лечения.
Изменения со стороны лабораторных показателей (гематологические нарушения)
В 6-месячных контролируемых исследованиях снижение числа нейтрофилов ниже 1. 10 9 /л было отмечено у 3.4% пациентов, которым препарат Актемра ® вводили в дозе 8 мг/кг в комбинации с БПВП, по сравнению менее чем с 0.1% пациентов, получавших плацебо в комбинации с БПВП. Приблизительно в половине случаев снижение АЧН ниже 1. 10 9 /л возникало в пределах 8 недель после начала лечения. Снижение числа нейтрофилов ниже 0.5. 10 9 /л сообщалось у 0.3% пациентов, получавших препарат Актемра ® в дозе 8 мг/кг в комбинации с БПВП.
Четкой связи между снижением числа нейтрофилов ниже 1. 10 9 /л и развитием серьезных инфекционных заболеваний не отмечалось.
Во всей контролируемойи вовсей исследуемойпопуляциях картина и частота снижения числа нейтрофилов соответствовала результатам, зарегистрированным в 6-месячных контролируемых клинических исследованиях.
Системный ювенильный идиопатический артрит
При рутинном мониторинге лабораторных показателей в 12-недельном контролируемом периоде клинического исследования снижение числа нейтрофилов ниже 1. 10 9 /л возникло у 7% пациентов, получавших препарат Актемра ®. и отсутствовало у пациентов, получавших плацебо.
В продолжающемся открытом расширенном периоде исследования снижение числа нейтрофилов ниже 1. 10 9 /л зарегистрировано у 15% пациентов, получающих препарат Актемра ® .
Четкой связи между снижением числа нейтрофилов ниже 1. 10 9 /л и развитием серьезных инфекционных заболеваний не отмечалось.
В 6-месячных контролируемых исследованиях снижение числа тромбоцитов ниже 100. 10 3 /мкл было отмечено у 1.7% пациентов, получавших препарат Актемра ® в дозе 8 мг/кг в комбинации с БПВП, по сравнению менее чем с 1% пациентов, получавших плацебо в комбинации с БПВП. Данные изменения не сопровождались развитием эпизодов кровотечения.
Во всей контролируемой и во всей исследуемой популяциях картина и частота снижения числа тромбоцитов соответствовали результатам, зарегистрированным в 6-месячных контролируемых клинических исследованиях.
Системный ювенильный идиопатический артрит
При рутинном мониторинге лабораторных показателей в 12-недельном контролируемом периоде клинического исследования снижение числа тромбоцитов ?100. 10 3 /мкл возникло у 1% пациентов, получавших препарат Актемра ®. и у 3% пациентов, получавших плацебо.
В продолжающемся открытом расширенном периоде исследования снижение числа тромбоцитов ниже 100. 10 3 /мкл зарегистрировано у 3% пациентов, получающих препарат Актемра ®. Данные изменения не сопровождались развитием эпизодов кровотечения.
Повышение активности печеночных трансаминаз
В ходе проведения 6-месячных клинических исследований транзиторное повышение активности АЛТ/АСТ (более чем в 3 раза превышающее ВГН) наблюдалось у 2.1% пациентов, получавших препарат Актемра ® в дозе 8 мг/кг, и у 4.9% пациентов, получавших метотрексат. Данные изменения возникали у 6.5% пациентов, получавших препарат Актемра ® в дозе 8 мг/кг в комбинации с БПВП, и у 1.5% пациентов, получавших плацебо в комбинации с БПВП.
Присоединение к монотерапии тоцилизумабом препаратов, обладающих потенциальным гепатотоксическим действием (например, метотрексат), приводило к увеличению частоты случаев повышения активности трансаминаз. Повышение активности АЛТ/АСТ более чем в 5 раз превышающее ВГН наблюдалось у 0.7% пациентов, получавших монотерапию препаратом Актемра ®. и у 1.4% пациентов, получавших препарат Актемра ® в комбинации с БПВП. При этом большинство пациентов прекратили терапию препаратом Актемра ®. Повышение активности печеночных трансаминаз не сопровождалось клинически значимым увеличением уровня прямого билирубина, а также клиническими проявлениями гепатита или печеночной недостаточности. У пациентов, получавших тоцилизумаб в дозе 8 мг/кг в комбинации с БПВП, частота превышения верхней границы нормы непрямого билирубина составила 6.2% во всей контролируемой популяции.
Во всей контролируемой и во всей исследуемой популяциях характер и частота повышения активности АЛТ/АСТ соответствовали результатам, зарегистрированным в 6-месячных контролируемых клинических исследованиях.
Системный ювенильный идиопатический артрит
При рутинном мониторинге лабораторных показателей в 12-недельном контролируемом периоде клинического исследования повышение активности АЛТ или АСТ в ?3 раза превышающее ВГН зарегистрировано у 5% и 3% пациентов, получавших тоцилизумаб, соответственно. Данные изменения не обнаружены у пациентов, получавших плацебо.
В продолжающемся открытом расширенном периоде исследования повышение активности АЛТ или АСТ в ?3 раза превышающее ВГН зарегистрировано у 12% и 4% пациентов, получавших тоцилизумаб, соответственно.
Изменение показателей липидного обмена
Во время проведения контролируемых исследований продолжительностью 6 месяцев при терапии препаратом Актемра ® наблюдалось повышение показателей липидного обмена (общего холестерина, триглицеридов, ЛПВП, ЛПНП). Стойкое повышение показателя общего холестерина >6.2 ммоль/л (240 мг/дл) наблюдалось у 24% пациентов, а стойкое повышение показателя ЛПНП ?4.1 ммоль/л (160 мг/дл) – у 15% пациентов. У большинства пациентов индекс атерогенности не повышался, а повышение уровня общего холестерина эффективно корригировалось гиполипидемическими препаратами.
Во всей контролируемой и во всей исследуемой популяциях характер и частота повышения показателей липидного обмена соответствовали результатам, зарегистрированным в 6-месячных контролируемых клинических исследованиях.
Системный ювенильный идиопатический артрит
При рутинном мониторинге лабораторных показателей в 12-недельном контролируемом периоде клинического исследования повышение показателя общего холестерина >1.5. ВГН - 2. ВГН возникало у 1.5% пациентов, получавших препарат Актемра ®. и у 0% пациентов, получавших плацебо. Повышение показателя ЛПНП >1.5. ВГН - 2. ВГН возникало у 1.9% пациентов, получавших препарат Актемра ®. и у 0% пациентов, получавших плацебо.
В продолжающемся открытом расширенном периоде исследования характер и частота повышения показателей липидного обмена соответствовали результатам, зарегистрированным в12-недельном контролируемом периоде клинического исследования.
Профиль безопасности препарата при постмаркетинговом применении согласуется с данными клинических исследований, за исключением случаев развития фатальной анафилаксии, зарегистрированных при применении препарата Актемра ® .
— активные инфекционные заболевания (в т.ч. туберкулез);
— гиперчувствительность к тоцилизумабу, любому компоненту препарата.
БЕРЕМЕННОСТЬ И ЛАКТАЦИЯ
Безопасность и эффективность применения препарата Актемра ® при беременности изучены недостаточно. Исследования у обезьян не обнаружили дисморфогенетического потенциала препарата Актемра ®. Однако при введении препарата в высоких дозах обнаружен повышенный риск спонтанного выкидыша/внутриутробной гибели. Значение данной информации для людей не известно.
Не следует применять тоцилизумаб во время беременности, за исключением тех случаев, когда имеется очевидная клиническая необходимость.
Неизвестно, выводится ли Актемра ® с грудным молоком у человека. Несмотря на выделение эндогенных IgG в грудное молоко, системная абсорбция препарата при грудном вскармливании маловероятна в связи с быстрой протеолитической деградацией таких белков в системе пищеварения.
При принятии решения о продолжении/прерывании кормления грудью или продолжении/отмене терапии тоцилизумабом следует принимать во внимание пользу от грудного вскармливания для ребенка и пользу от продолжения терапии для матери.
Инфекции: у пациентов, получающих иммуносупрессанты (в т.ч. и препарат Актемра ® ) наблюдались серьезные случаи возникновения инфекционных заболеваний (иногда с летальным исходом). Не следует начинать лечение препаратом Актемра ® пациентам с активными инфекционными заболеваниями. При развитии серьезных инфекций терапия препаратом Актемра ® должна быть прервана до устранения инфекции. Следует соблюдать осторожность при использовании препарата Актемра ® у пациентов с рецидивирующими инфекционными заболеваниями в анамнезе, а также при сопутствующих заболеваниях, предрасполагающих к развитию инфекций (например, при дивертикулите, сахарном диабете).
Следует проявлять особую осторожность с целью раннего выявления серьезных инфекционных заболеваний у пациентов с ревматоидным артритом средней и высокой активности или у пациентов с сЮИА, получающих биологические препараты, поскольку признаки или симптомы острого воспаления могут быть стерты в связи с подавлением реакции острой фазы. Пациентов и родителей/опекунов детей с сЮИА необходимо проинструктировать о немедленном обращении к врачу при любых симптомах, свидетельствующих о появлении инфекции, с целью своевременной диагностики и назначения необходимого лечения.
Осложнения дивертикулита: у пациентов с ревматоидным артритом сообщались случаи перфорации дивертикула как осложнения дивертикулита. Следует соблюдать осторожность при применении препарата Актемра ® у пациентов с язвенным поражением органов ЖКТ или дивертикулитом в анамнезе. Пациенты с признаками, возможно указывающими на осложненный дивертикулит (боль в животе), должны быть немедленно обследованы с целью раннего выявления перфорации ЖКТ.
Туберкулез: до назначения препарата Актемра ®. как и при назначении других биологических препаратов для лечения ревматоидного артрита или сЮИА, следует провести предварительное обследование пациентов на наличие латентного туберкулеза. При выявлении латентного туберкулеза следует провести стандартный курс антимикобактериальной терапии перед началом лечения препаратом Актемра ® .
Иммунизация: не следует проводить иммунизацию живыми и живыми ослабленными вакцинами одновременно с терапией препаратом Актемра ®. поскольку безопасность подобного сочетания не установлена. Отсутствуют данные о вторичной передаче инфекции от пациентов, получающих живые вакцины, к пациентам, получающим тоцилизумаб.
Рекомендуется, чтобы до начала лечения препаратом Актемра ® все пациенты, особенно пациенты с сЮИА, прошли вакцинацию в соответствии с национальным календарем прививок. Следует соблюдать интервал (в соответствии с действующими рекомендациями по иммунизации) у пациентов, получающих терапию иммуносупрессивными препаратами, между иммунизацией живыми вакцинами и началом терапии препаратом Актемра ® .
Реакции гиперчувствительности: при инфузии препарата Актемра ® наблюдались серьезные реакции гиперчувствительности, включая фатальную анафилаксию. При постмаркетинговом применении серьезные явления гиперчувствительности и анафилаксии, в т.ч. в некоторых случаях с фатальным исходом, возникали у пациентов, получавших различные дозы препарата Актемра ® независимо от наличия сопутствующей терапии для лечения ревматоидного артрита, премедикации и/или реакций гиперчувствительности в анамнезе. Данные явления возникали уже во время первой инфузии препарата.
При введении препарата Актемра ® должен быть предусмотрен комплекс необходимых мероприятий для лечения возможной анафилактической реакции.
При возникновении анафилактической реакции или другой серьезной реакции гиперчувствительности введение препарата Актемра ® следует немедленно остановить и не возобновлять терапию препаратом в дальнейшем.
Активные заболевания печени и печеночная недостаточность: терапия препаратом Актемра ®. особенно одновременно с метотрексатом, может быть ассоциирована с повышением активности печеночных трансаминаз, поэтому следует проявлять осторожность у пациентов с активным заболеванием печени или печеночной недостаточностью.
Реактивация вирусных инфекций: у пациентов с ревматоидным артритом, получавших терапию биологическими препаратами, наблюдались случаи реактивации вирусной инфекции (например, вирусного гепатита В). Пациенты, имевшие положительный результат при скрининговом обследовании на гепатит, не включались в клинические исследования препарата Актемра ® .
Демиелинизирующие заболевания: следует проявлять особую осторожность с целью раннего выявления симптомов, возможно указывающих на развитие демиелинизирующих заболеваний ЦНС. В настоящее время способность тоцилизумаба вызывать демиелинизирующие заболевания ЦНС не известна.
Системный ювенильный идиопатический артрит
Синдром активации макрофагов является серьезным жизнеугрожающим состоянием, которое может развиться у пациентов с сЮИА. В клинических исследованиях эффективность и безопасность препарата Актемра ® не изучались в период возникновения синдрома активации макрофагов.
Изменения лабораторных показателей
Нейтропения: терапия препаратом Актемра ® ассоциировалась с более высокой частотой развития нейтропении. В клинических исследованиях нейтропения, связанная с лечением, не ассоциировалась с развитием серьезных инфекций. Следует проявлять осторожность при назначении препарата Актемра ® пациентам с нейтропенией, т.е. при АЧН <2.0. 10 9 /л. При АЧН <0.5. 10 9 /л лечение препаратом Актемра ® не рекомендуется.
При ревматоидном артрите следует мониторировать число нейтрофилов в день проведения 2-й или 3-й инфузии, а в дальнейшем в соответствии с клинической практикой. Рекомендации по дозированию препарата в зависимости от АЧН представлены в разделе "Режим дозирования".
При сЮИА число нейтрофилов следует контролировать в день проведения 2-й инфузии, а в дальнейшем в соответствии с клинической практикой.
Тромбоцитопения: терапия препаратом Актемра ® ассоциировалась со снижением числа тромбоцитов. В клинических исследованиях снижение числа тромбоцитов, связанное с лечением, не ассоциировалось с серьезными случаями кровотечений.
Следует соблюдать осторожность при решении вопроса о начале терапии препаратом Актемра ® при числе тромбоцитов ниже 100. 10 3 /мкл. Лечение не рекомендуется при числе тромбоцитов <50 ?10 3 /мкл.
При ревматоидном артрите следует мониторировать число тромбоцитов в день проведения 2-й или 3-й инфузии, а в дальнейшем в соответствии с клинической практикой. Рекомендации по дозированию препарата в зависимости от числа тромбоцитов представлены в разделе "Режим дозирования".
При сЮИА число тромбоцитов следует контролировать в день проведения 2-й инфузии, а в дальнейшем в соответствии с клинической практикой.
Повышение активности печеночных трансаминаз: наблюдалось легкое или умеренное повышение активности печеночных трансаминаз без признаков печеночной недостаточности. Частота возникновения подобных изменений возрастала при использовании препарата Актемра ® совместно с препаратами, обладающими потенциальным гепатотоксическим действием (например, метотрексатом). Следует соблюдать осторожность при решении вопроса о начале терапии препаратом Актемра ® у пациентов с показателем АЛТ или АСТ, превышающем ВГН более чем в 1.5 раза. Терапия препаратом Актемра ® не рекомендуется при показателе АЛТ или АСТ, превышающем ВГН более чем в 5 раз.
При ревматоидном артрите следует мониторировать АЛТ и АСТ в день проведения 2-й или 3-й инфузии, а в дальнейшем в соответствии с клинической практикой. Рекомендации по дозированию препарата в зависимости от активности печеночных трансаминаз представлены в разделе "Режим дозирования".
При сЮИА АЛТ и АСТ следует контролировать в день проведения 2-й инфузии, а в дальнейшем в соответствии с клинической практикой.
Изменение показателей липидного обмена: наблюдалось повышение показателей липидного обмена (общего холестерина, ЛПНП, триглицеридов).
При ревматоидном артрите следует оценивать показатели липидного обмена в день проведения 2-й или 3-й инфузии препаратом Актемра ®. а при сЮИА - в день проведения 3-й, 4-й или 5-й инфузии. При ведении пациентов следует руководствоваться национальными рекомендациями по лечению гиперлипидемии.
Особенности действия препарата при первом приеме или при его отмене
Исследования по изучению возможности препарата Актемра ® вызывать зависимость не проводились. Исходя из имеющихся данных, препарат Актемра ® не обладает таким действием.
Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами
Исследования по изучению влияния препарата на способность управлять транспортными средствами и механизмами не проводились. Однако, учитывая тот факт, что при терапии препаратом Актемра ® часто наблюдалось головокружение, пациентам, испытывающим данную нежелательную реакцию, следует рекомендовать не управлять транспортными средствами и механизмами до тех пор, пока головокружение не прекратится.
Доклинические данные безопасности
Канцерогенность: исследования по изучению канцерогенности тоцилизумаба не проводились. Имеющиеся доклинические данные демонстрируют вклад плейотропного ИЛ-6 в прогрессирование злокачественных новообразований и устойчивость к апоптозу при различных формах рака. Эти данные не предполагают, что лечение тоцилизумабом приводит к существенному риску развития и прогрессирования рака. В соответствии с этим при проведении шестимесячных исследований по изучению хронической токсичности на яванских макаках и мышах с недостаточностью ИЛ-6 нарушения пролиферации не наблюдалось.
Мутагенность: стандартные генотоксические тесты как в прокариотических, так и в эукариотических клетках были отрицательными.
Влияние на фертильность: имеющиеся доклинические данные не предполагают влияния аналогов тоцилизумаба на фертильность. В исследованиях по изучению хронической токсичности у яванских макак и у самок или самцов мышей с недостаточностью ИЛ-6 отрицательного влияния тоцилизумаба на эндокринные или репродуктивные органы не обнаружено.
Тератогенность: не обнаружено прямого или опосредованного неблагоприятного влияния на беременность или внутриутробное развитие при внутривенном введении тоцилизумаба яванским макакам на ранних сроках гестационного периода.
Прочее: отмечалось незначительное увеличение случаев спонтанного выкидыша/внутриутробной гибели плода при высоком уровне системного кумулятивного воздействия (более чем в 100 раз превышающего таковое у человека) при введении дозы 50 мг/кг/сут в сравнении с плацебо или меньшим уровнем вводимых доз. Частота выкидыша была в пределах исторического контроля для яванских макак, содержащихся в неволе; отдельные случаи выкидыша/внутриутробной гибели не демонстрировали какой-либо взаимосвязи между данными явлениями и дозой или продолжительностью введения тоцилизумаба.
Несмотря на то, что ИЛ-6, по-видимому, не играет решающей роли в развитии плода или иммунологической регуляции системы мать-плод, взаимосвязь этих явлений с введением тоцилизумаба не может быть исключена.
Наблюдалась экскреция мышиного аналога тоцилизумаба в молоко лактирующих мышей.
Применение мышиного аналога тоцилизумаба не оказывало токсичного действия на ювенильных мышей. В частности, не наблюдалось нарушения роста скелета, иммунной функции и полового развития.
Доступные данные о передозировке препарата Актемра ® ограничены. В одном случае непреднамеренной передозировки препарата в дозе 40 мг/кг у пациента с множественной миеломой нежелательных реакций не отмечено. Не отмечалось также серьезных нежелательных реакций у здоровых добровольцев, которые получали однократно препарата Актемра ® в дозе до 28 мг/кг, хотя наблюдалась нейтропения, влияющая на снижение дозы.
Популяционный фармакокинетический анализ клинических исследований не выявил какого-либо воздействия метотрексата, НПВП или ГКС на клиренс тоцилизумаба.
Одновременное однократное введение тоцилизумаба в дозе 10 мг/кг и метотрексата в дозе 10-25 мг 1 раз в неделю не оказывало клинически значимого влияния на экспозицию метотрексата.
Исследования по изучению комбинированного применения тоцилизумаба с другими биологическими БПВП не проводились.
Поскольку экспрессия печеночных изоферментов CYP450 подавляется под действием цитокинов (например, ИЛ-6, который стимулирует хроническое воспаление), при проведении терапии средствами, ингибирующими действие цитокинов (например, тоцилизумаб), экспрессия изоферментов CYP450 может быть нарушена.
В исследованиях in vitro, проведенных на культуре гепатоцитов человека, было показано, что ИЛ-6 вызывает снижение экспрессии изоферментов CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4. Применение тоцилизумаба нормализует экспрессию этих изоферментов.
Влияние препарата Актемра ® на изоферменты CYP (кроме СYP2C19 и CYP2D6) имеет клиническое значение для препаратов, являющихся субстратами CYP450, с узким терапевтическим индексом и для которых дозы подбираются индивидуально.
У пациентов с ревматоидным артритом концентрация симвастатина (субстрат СYP3A4) через 1 неделю после однократного введения тоцилизумаба снижалась на 57%, т.е. была немного повышенной или аналогичной таковой у здоровых добровольцев.
В начале или при завершении курса терапии препаратом Актемра ® следует тщательно наблюдать за пациентами, получающими лекарственные средства в индивидуально подобранных дозах, и которые метаболизируются посредством изоферментов CYP450 3A4, 1A2 или 2C9 (например, аторвастатин, блокаторы "медленных" кальциевых каналов, теофиллин, варфарин, фенитоин, циклоспорин или бензодиазепины). Для обеспечения терапевтического действия этих препаратов возможно потребуется увеличение их дозы. Учитывая длительный T1/2 препарата Актемра ®. ее действие на активность изоферментов CYP450 может сохраняться в течение нескольких недель после прекращения терапии.
УСЛОВИЯ ОТПУСКА ИЗ АПТЕК
Препарат отпускается по рецепту.
УСЛОВИЯ И СРОКИ ХРАНЕНИЯ
Препарат следует хранить в недоступном для детей, защищенном от света месте при температуре от 2° до 8°С; не замораживать. Срок годности - 2 года 6 месяцев.
